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多肽自组装研究

分子自组装是利用分子与分子或分子中某一片段与另一片段之间的分子识别, 通过非共价作用形成具有特定排列顺序的分子聚集体.  非共价键相互作用力是分子发生自组装的关键.  常见的非共价键相互作用力包括氢键作用、范德华力、静电作用、疏水作用、π-π堆积作用、阳离子-π吸附作用等。  

非共价键相互作用力维持了自组装体系的结构稳定性和完整性, 但并不是所有分子都具有自组装行为,  它的产生需要两个条件:  自组装的动力以及导向作用.  自组装的动力指的是分子间的非共价键相互作用力的协同作用,  它为分子自组装提供能量;  而自组装的导向作用指的是分子要在空间上存在互补性,  分子能够在空间的尺寸和方向上实现重排和堆积.  随着自组装技术的逐渐发展, 通过分子自组装可以得到具有光、电、催化等功能和特性的自组装材料,  例如非线性光学器件、化学生物传感器、信息存储材料和组织生长支架材料等。

多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性,物质,  是介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物,  由多种氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键结合而成. 由于多肽链段上氨基酸残基具有不同的化学结构,  多肽可以利用其肽键间氢键作用以及氨基酸残基之间的氢键作用、静电作用、疏水性作用以及π-π堆积作用等有效实现分子自组装。

自然界常见的氨基酸有20 种,  通过分子设计和多肽合成等手段可以得到成千上万种结构特异、具有不同功能的多肽,  有利于多肽自组装的基元选择和自组装条件的优化.  此外,  由于多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质、具有良好的生物相容性和可控的降解性,  相对于其他自组装体系,  多肽的自组装有着更为广阔的应用前景,  尤其是在组织工程、基因治疗等生物医学领域。

993 年,  Ghadiri 等设计并合成了含有 8 个氨基酸残基的环肽(cyclo-[(L-Gln-D- Ala-L-Glu-D-Ala)2-]),  通过交替改变分子结构中氨基酸残基的空间构象(L 型和 D 型),  该环肽可以在水溶液中自组装形成纳米管状结构。

多肽自组装可以分为自发型自组装和触发型自组装.  自发型自组装是指多肽溶解在水溶液中后,  可以自发地形成组装体.  如 Zhang 等报道的由精氨酸(R)残基、天冬氨酸(D)残基和丙氨酸(A)残基交替排列的离子互补型 RAD16 系列肽以及可以自组装形成纳米管、囊泡等结构的脂质体型小分子多肽。触发型多肽自组装是指通过改变外界环境如温度、p H、离子浓度等引导的自组装.  目前大部分的多肽自组装研究集中在触发型自组装,  因为这类自组装具有可逆性,  为多肽自组装技术的潜在应用提供了良好的可控性.

目前已报道的触发型多肽自组装主要包括温度敏感、pH 敏感、光敏感以及配体-受体敏感等类型的自组装.  事实上,  无论是自发型还是触发型,  其自组装都是基于二级结构如α-螺旋(α-helix)、β-折叠(β-sheet)的形成或者其自身分子结构的两亲性. 

基于二级结构形成的多肽自组装:
多肽的一级结构即为自身的化学结构,  当把多肽溶解在水溶液中,  多肽分子可以自发或触发地向二级结构转变.  这种空间构象的转变往往导致多肽自组装行为的发生.  多肽自组装过程中常见的二级结构主要包括α-螺旋(α-helix)、β-折叠(β-sheet)、β-发夹(β-hairpin)等。


α-螺旋(α-Helix)
α-螺旋是多肽类分子主要的二级结构,  空间上表现为多肽链段上肽键通过氢键作用形成的单一的螺旋结构.  在构建α-螺旋结构时,  由于每一个螺旋状的旋转需要大约 3.6 个氨基酸残基,  因此多肽链段上 3 到 4 个氨基酸残基组成的多肽片段需要具有类似的化学性质,  如亲疏水性等.  由于α-螺旋的热动力学不稳定性,  在溶液中往往难以稳定的螺旋形式。存在.  因此,  稳定α-螺旋构象对于此类多肽的自组装研究具有极其重要的意义.  常用的方法有化学交联在α-螺旋结构中同一侧面的氨基酸残基、氢键配对、金属配位以及盐桥作用等。

除了α-螺旋,  近年来研究发现,  部分多肽的自组装是基于多股α-螺旋即卷曲螺旋(coiled-coil)的超二级结构。其空间上表现为两股或多股α-螺旋结构之间通过氢键作用、静电作用以及疏水性作用形成的超螺旋结构.  用于构建卷曲螺旋结构的多肽分子结构中正常含有 3 到 4 个由 7 个氨基酸残基组成的基本重复单元。

β-折叠(β-Sheet)
β-折叠也是多肽类分子常见的二级结构,  空间结构表现为多肽链段通过平行(称为平行 β-折叠)或反平行(称为反平行 β-折叠)方式排列形成的薄片,  其内部作用力主要为多肽链段上肽键间的氢键作用。在众多的多肽自组装研究中,  反平行 β-折叠结构居多.  这是因为反平行 β-折叠结构中多肽链段之间氢键距离相对平行 β-折叠中氢键距离较短。氢键作用相对较强。研究表明,  许多疾病, 如 Alzheimer 和 Parkinson 等与体内蛋白 β-折叠空间结构所导致的沉淀聚集有关。

β-发夹(β-Hairpin)
β-发夹是多肽二级结构 β-turn(β-转角)的衍变, 类似于β-折叠结构,  是由 Schneider 等提出的一种多肽结构模型.  空间结构表现为多肽链段上氨基酸残基通过氢键作用形成的 U 形弯曲.  构建β-发夹结构要求多肽链段中必须含有能够发生弯曲的氨基酸序 列,  常见的是脯氨酸-甘氨酸(Pro-Gly)或者脯氨酸-苏氨酸(Pro-Thr)序列。

基于两亲性分子结构的多肽自组装:
两亲性分子与水分子相互作用时倾向于将其亲水段裸露在外围与水分子形成交界面,  疏水段则向内聚集.  在多肽的自组装研究中,  研究人员将传统的两亲性概念引入到多肽自组装体系中.  常用的手段是将疏水性的基团引入到多肽链段的一端,  这样得到的多肽衍生物类似于表面活性剂或脂质体,  通常称之为两亲性多肽(peptide  amphiphile).  相对于前面所述的利用多肽空间结构转变的自组装,  两亲性多肽需要的多肽链段相对较短,  例如在简单的甘氨酸-甘氨酸(GG)二肽一端引入 9-芴甲氧羰基(FMOC)就可使其自组装形成纳米纤维。 目前常用的疏水性基团主要包括脂肪族烷基链和芳香族功能基。

Reference:
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