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首页 » 资源中心 » 技术优势 » 环肽合成技术进展
环肽类化合物在自然界中普遍存在‚根据其结构特征‚环肽可以分为整个环状骨架均由酰氨键构成的同键化合物和部分含有酯键、二硫键、硫酯键的杂键化合物。近年来‚随着手性HPLC、二维核磁共振、质谱、X-晶体衍射等技术的发展‚环肽的分离和结构鉴定已取得了长足的进步。

许多情况下,直链肽的分子柔曲性(flexibility)造成的构象易变使其与受体结合的强度及选择性受到影响.此外,机体内的氨肽酶及羧肽酶也很方便地从直链肽两个端基逐步切割肽链,使之降解。因此肽链的环化改造,使其构象限定(constrainedcon-formation)是改善肽分子生物稳定性、提高生物活性的理想途径之一。

研究已经证明,从直链的先导结构肽改为环肽后使原有的生物活性提高十几倍至几万倍.许
多具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等活性的天然产物肽往往含有不同类型的主链环化结构。

经典环肽合成
已有的各种环肽化合物中,以内酰胺(又称均环肽)、二硫键或内酯键(depsi-)为桥连结构的环肽占绝大多数,它们的合成方法比较常见、经典,这三种环肽又被称为经典环肽:
1.内酰胺为桥的环肽合成
此类环肽的合成例很多,总体上可以存在两个方式:(1)使用缩合剂的羧基活化型;(2)无缩合剂的分子内氨解型.前者对均相溶液法及固相法都适用,后者多用于固相合成.文献记载的内酰胺环肽合成非常多,有利用谷氨酸(或天冬氨酸)的侧链COOH与固相载体形成酯键连接的侧链链接固相法,有使用以肟为linker的固相载体,制备头-尾键合的内酰胺环肽的固相分子内氨解法,以及溶液的假稀释法等。
2.二硫桥环肽合成
此种环肽合成的方法学也很成熟.主要合成方式为先组装肽链,然后脱除半胱氨酸及其它残基上的侧链保护基.最后用适当的氧化条件,如空气,H2O2,I2,Hg2+盐,Fe3+盐,DMSO等将游离的SH氧化为二硫键。

应该注意的是在溶液中进行分子内氧化反应时必须控制游离肽的浓度不宜过高,一般在1mmol/L之下.否则会存在分子间搭桥的副反应.这就是保证分子内成键的高稀释原则.相比之下,固相合成发挥的假稀释效应(Pseudo-dilutioneffect)可以基本保证分子内氧化环合。当目标结构中含有两对以上二硫键时,如何正确搭桥便成为关键.相对应的合成策略有热力学同步合环法,正交保护/分步合环法,多米诺硫酯交换法等。

环肽合成中的关键步骤
环肽合成的一般策略是先合成氨基酸残基‚然后将残基连接成线型肽‚再选择合适的位点环
化‚得到环肽。环肽合成过程中的关键步骤为:保护基的选择、肽缩合的方法以及关环位点的确定。

环肽的化学合成可分为固相合成法和液相合成法两大类。保护基的选择:氨基酸残基都有C端和N端‚所以在将若干残基连接形成线型多肽时‚必须对残基的N端或C端进行保护。为了提高合成效率和保护基的协调性‚选择合适的保护基非常重要。

进行线型肽合成时‚要在不同的条件下脱除两端的保护基‚但关环前体往往使用同种性质的保护基‚以便将它们同时脱除后关环‚比如‚对于叔丁氧羰基(Boc)和叔丁酯基‚可以用三氟乙酸(TFA)使其同时脱除;而对烯丙氧羰基(Alloc)和烯丙酯基‚可以用零价钯使其同时脱除;对苄氧羰基(Cbz)和苄酯基‚则可采用氢化的方法使其同时脱除。

肽缩合的方法
目前成熟的肽缩合方法很多‚包括酰卤法、混合酸酐法、活化酯法、酰基叠氮法和缩合试剂法等。酰卤法通常是先将羧酸与SOCl2或(COCl)2反应生成酰氯‚然后再与游离的氨基反应生成酰氨键‚催化量的二甲基甲酰胺(DMF)可促进酰氯的生成。该方法的优点是活性高‚即使氨基所处的空间位阻较大‚也能进行反应;缺点是反应条件为酸性‚使对敏感的基团不稳定。此外‚该法制备的产物较易发生消旋。

混合酸酐法最常用的试剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。由于羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基‚故氨基可选择性地进攻羧酸羰基而形成酰氨键。混合酸酐法具有反应速度快、产物纯度较高等优点‚但由于混合酸酐的活性很高‚极不稳定‚故对反应条件的要求高‚需在低温、无水条件下进行‚且生成的产物容易发生消旋。

活化酯法一般是先制备活化酯‚再将其与氨基反应生成酰氨键。常见的活化酯主要有硝基苯酯、2‚4‚5-三氯苯酯、五氯苯酯、五氟苯酯(HOPf)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)酯和N-羟基苯并三唑(HOBt)酯等。活化酯的活性比酰氯和酸酐低‚可以极大地减少消旋现象‚并能在加热的条件下反应。

酰基叠氮法是指先以酰肼与亚硝酸钠得到酰基叠氮‚然后将酰基叠氮与氨基反应形成酰氨键。叠氮法的优点是生成的产物消旋化程度较小‚比活化酯法效率更高‚但酰基叠氮中间体不稳定‚产生的叠氮酸有毒‚且制备步骤烦琐。

缩合试剂法是目前应用最广的合成酰氨键的方法。通常是将羧基组分和氨基组分混合‚在缩合剂作用下‚中间体不经分离便可直接进行反应‚形成酰氨键‚这样就毋需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体。

缩合试剂法不仅简捷高效‚而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。虽然目前已报道的多肽缩合试剂很多‚但主要分属碳二亚胺类、磷正离子或磷酸酯类、脲正离子类等。

二环己基碳二亚胺(DCC)是最早使用和最常用的碳二亚胺类缩合试剂‚但在反应过程中会生成二环己基脲(DCU)‚且在大多数有机溶剂中难以去除。故研究人员对DCC的结构进行了改进‚得到了N‚N′-二异丙基碳二亚胺(DIPCDI)和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)‚前者在反应中生成的产物脂溶性很好,而后者的反应产物水溶性很好。

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