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多肽修饰种类
多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质,现已作为医药产品的重要组成部分进行大量生产,而多肽修饰作为一种改变肽链主链结构和侧链基团的重要手段,在改变肽类化合物的物理化学性质,解决其在体内的有效利用方面发挥着越来越重要的作用,大量文献表明经过修饰后的多肽药物可以显著降低免疫原性、减少毒副作用、增加水溶性、延长体内作用时间、改变其生物分布状况等等,明显改善了药物的疗效。

常见的肽修饰物按照修饰位点可分为四大类:
C末端修饰(酰胺化、硫酸酯化等])、N末端修饰(乙酰化、脂肪酸化等)、中间残基修饰(与Ser-、Tyr-、Asn-、Thr-结合的糖基化修饰;与Ser-、Tyr-、Thr-结合的磷酸化修饰等)以及环化修饰。

多肽修饰的类型:
PEG-肽结合物
目前在肽类化合物的PEG修饰研究中应用最为普遍的是单甲氧基聚乙二醇(mPEG:CH3O-(CH2-CH2O-H)。该修饰先在mPEG的末端引入羧基、氨基等活性基团,或者制备经mPEG修饰的氨基酸衍生物,再利用固相或液相法将其偶联到肽序列中去,从而实现对多肽的N端、C端及某些氨基酸侧链的聚乙二醇化修饰。

由于PEG是一种聚合物,相对分子质量不能确定。由于多肽修饰的PEG相对分子质量通常为5000至20000,固相合成法中修饰多肽难度较大,反应速率很慢且产率很低。因此可考虑在液相中修饰,但这势必会增加后处理次数,对产物的生物活性将造成不利的影响.

糖肽
多肽糖基化修饰后的产物称为糖肽,可作为模型工具在糖蛋白的结构和功能的科学研究上发挥重要作用.
目前寡糖和多肽链之间的连接键主要有C-、N-、O-和糖苷键,其中N-、O-糖苷键应用最普遍。糖苷键在化学上的不稳定性大大增加了肽合成的复杂性。糖苷键通常会在酸性条件下水解,而且对于所有的糖基丝氨酸和苏氨酸衍生物,即使是在碱性很弱的条件下,也有发生Beta消除反应的可能性。

N-连接糖基化可以引人-糖胺,通过酰胺与羧基结合来保护天冬酰胺,这种方法不需要特别的保护糖或肽,并且可以通过糖胺与多肽链中的天冬酰胺残基结合而得到N-连接糖肽。在O-连接糖肽的合成中,丝氨酸和苏氨酸的羟基作为糖基的受体,需要对糖和肽进行保护。

选择性地脱除糖基氨基酸或糖肽的保护基,在不破坏糖苷键的条件下,Beta-糖基氨基酸衍生物的Z基用HBr/AcOH不能脱除。尽管在一定条件下脱除Boc残基是可以实现的,但在糖肽合成中,酸性条件下的脱保护反应仍需先进行仔细的衡量。正如所提及的,对碱敏感的糖基丝氨酸或苏氨酸衍生物(消除反应)进一步限制了脱保护的反应范围。因此,保护基只能在温和的或中性的反应条件下进行脱除。

磷肽
蛋白质的磷酸化和去磷酸化几乎调节着生命活动的所有过程,包括细胞的增殖发育和分化、神经活动、肌肉收缩、新陈代谢和肿瘤发生等,而磷肽则是体现其母体蛋白磷酸化过程结构变化的最好模型。根据磷酸化氨基酸残基的不同,可将磷酸化多肽分为四类,即N-磷酰化多肽、O-磷酰化多肽、酰基磷酸肽和S-磷酰化多肽。0-磷酰化多肽是通过羟基氨基酸的磷酸化形成的,如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸、羟脯氨酸或羟赖氨酸磷酸化;N-磷酰化多肽是通过精氨酸、赖氨酸或组氨酸的磷酸化形成的;酰基磷酸肽是通过天冬氨酸或谷氨酸的磷酸化形成的.磷酰化多肽则通过半胱氨酸磷酸化形成。

O-磷酰化的方法通常是基于亚磷酰胺化学,包含亚磷酸化和氧化两步反应。赵刚等胡研究了Atherton-Todd反应进行含O-磷酸化-L-酪氨酸的小肽的合成,0-磷酸化在无水四氢呋喃溶液中进行,室温下搅拌24~36h,反应产物经柱层析分离后产率可达到55~67%。相比亚磷酰胺法,此法不需要1H-四唑的催化并省去了氧化过程.

环肽
较短的线性肽在生物体内易被各种生物酶迅速降解,形成环肽可提高肽的酶和化学稳定性。由于环肽没有C端和N端,可消除或降低氨肽酶和羧肽酶的降解作用,从而提高了肽的抗酶解能力;同时由于形成环状结构,增加了对构象的限制性,有可能增加肽与受体的亲和力及选择性,提高活性,减少副作用,是近年来新药开发的新方向。环肽可分为两类,一类为均环肽,氨基酸之间均以酰胺键相连;另一类为杂环肽,结构中除酰胺键外还有酯键、醚键、硫酯键和二硫键等

目前在多肽二硫键的合成过程中,多采用先将含有巯基的还原型多肽从树脂上裂解下来,再在液相中氧化环合得到。成环方法主要有DMSO法、铁氰化钾法、碘氧化法、空气氧化法和谷胱甘肽氧化法等.

化学法和酶法的结合、化学液相法和固相法的耦合技术、同时辅助微波辐射手段,将会成为多肽修饰中重要的策略和技术支持。经过化学修饰的多肽不仅维持较高的生物活性,而且能够有效的克服免疫原性和毒性方面的缺点;同时赋予多肽一些新的优良性能。更多的多肽修饰需求,请联系我们销售技术人员获取最新产品进展。

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