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非天然氨基酸手性合成技术

浏览数量:4     作者:本站编辑     发布时间: 2021-01-24      来源:本站

非天然氨基酸是指自然界无法直接获得的一类非蛋白光学性氨基酸。这类氨基酸通常无法通过发酵获得,只能通过化学合成或者构建工程菌发酵产酶,进行酶催化合成。


非天然氨基酸结构通式:

非天然氨基酸通式


在该通式中,R基团代表烷基、芳香基等各种取代基团,构成了具有特殊手性中心的手性化合物。这个结构上的羧基又可以通过不同的方式进行还原、酯化等保护,形成不同的手性化合物。氨基也可以进行叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)以及笏甲氧羰基(Fmoc)等各种基团的保护,形成手性化合物进入手性药物的侧链。传统手性药物的手性中心,大部分通过不对称催化或者拆分实现,这种方法效率和手性纯度不高,极大地限制了手性药物的发展。

 

非天然氨基酸性质

非天然氨基酸和天然氨基酸的结构相似,只是手性方向不同,大部分水溶性较好,熔点较高,一般都在200℃以上,游离状态比较稳定,以内盐形式存在。非天然氨基酸都有氨基和羧基,且比较活泼,在后期的基团转变中有着较大的天然优势。

 

非天然氨基酸功能

各种非天然氨基酸在医药领域用途广泛,D-丙氨酸可以合成D-丙氨醇,向下合成R-3-

甲基吗啉,成为阿尔兹海默症药物的中间体。L-2-氨基丁酸可以合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐,是合成左乙拉西坦的关键中间体。左乙拉西坦是比利时优时比制药公司(UCB)研发的具有全新抗癫痫机制药物,属于吡咯烷酮类西坦类,是神经系统主要用药系列之一,具有不良反应较少且轻、耐受性好等优点;主要用于成人以及4岁以上儿童癫痫患者

部分性发作的治疗;此外,还具有一定的抗炎、镇痛和抗抑郁等作用。

 

D- 色氨酸是合成他达那非的主要中间体,他达那非可以治疗男性勃起功能障碍(ED)。作用原理和西地那非、伐地那非相同,都是依靠磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)通过抑制环磷鸟苷(cGMP)的分解来提高NO的血管扩张作用,使ED病人重新获得阴茎勃起的能力,他达那非服用后通过肠胃吸收。

 

D-酪氨酸是抗心衰药物沙库必曲的关键中间体,entresto是结合sacubitril,一脑啡肽酶抑制剂,和缬沙坦,血管紧张素Ⅱ受体阻断剂,以减少风险心力衰竭患者的心血管死亡及住院治疗慢性心力衰竭(NYHAII-IV级)和射血分数降低。

 

非天然氨基酸的合成技术

1.不对称转化法是以单一构型氨基酸为原料,以有机酸为溶剂,醛类为消旋剂,添加手性拆分剂,通过溶解度差异形成动态拆分的过程。该方法目前在工业中应用较多,但是非天然氨基酸是大类产品,每个产品复盐的溶解度不尽相同,所以在特殊的产品上也无法应用。

 

2.化学合成是以一个手性化合物为底物,采用化学手段进行合成。R1可以是卤素系列,这个路线也只能针对少数产品的合成,因为手性前体比较难获得,导致这个路线不能大规模应用,而且在氨化过程中存在手性翻转,得到的手性氨基酸容易出现手性纯度不够。

 

3.脱氢酶法

脱氢酶法是通过酮底物利用转氨酶或氨基酸脱氢酶,提供合适的氨供体,加入辅酶NAD,进行酶催化得到手性非天然氨基酸,L-氨基丁酸和L-叔亮氨酸的合成都是用该方法合成。

 

4.诱导拆分法

以混旋的非天然氨基酸为底物,通过过饱和溶液,加入晶种,控制降温速度和搅拌速度,缓慢结晶,通过溶解度差异,达到拆分分离的过程。母液可以重复套用,富集到一定程度则不能再使用,可浓缩结晶回收另外一半非天然氨基酸。D-谷氨酸和D-苏氨酸就是用这种方式合成获得。

 

5.氧化酶法

氧化酶法是以混旋的非天然氨基酸为底物,通过工程菌氨基酸氧化酶,根据需要把L-氨基酸或D-氨基酸氧化为酮酸,保留需要的L-氨基酸或D-氨基酸,从来获得需要的手性非天然氨基酸产物。

 

6.海因法

海因法最早应用在对羟基苯甘氨酸的合成上,包括合成氨基酸海因前体,海因法比较好地实现了非天然氨基酸的合成,收率和转化率都达到了比较高的水平,每个取代海因的性质不同,海因底物的自发消旋的动力也不尽相同,而海因酶的温度耐受度是有限的,这也就导致了海因酶法无法实现个别氨基酸转化水解的合成目的。有学者研究了海因消旋酶,完整地解决了海因法合成非天然氨基酸的难题。

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