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细胞穿透肽(Cell-penetratingpeptides,CPP)也被称为靶向多肽、蛋白质转导结构域、特洛伊木马肽等。它是一大类短氨基酸序列(5-30个残基),能够穿过生物膜并传递多种化合物至细胞内,包括小分子,核酸,蛋白质,病毒,成像剂和药物等。

目前有超过100种CPP存在,他们的序列存在着巨大的变化。我们可以将这些CPP通过不同的方法分类,例如起源、功能、序列、摄入机制和在生物医学中的应用等。根据其物理化学性质的不同,CPP可以分为三大类:阳离子CPP、疏水性CPP和两性CPP。

1.阳离子CPP
常用的阳离子CPP含有丰富的正电荷,它们来源于精氨酸(Arg)和赖氨酸(Lys)的基本短链,两者在介导各种治疗性药物的内化方面起着至关重要的作用。使用最广泛的两种离子CPP是TAT介导的多肽例如Antennapedia同源域衍生肽和包含九个精氨酸的寡聚精氨酸多肽Polyariginines。

2.疏水CPP
第二类的CPP属疏水性肽,主要含有非极性残基。这些CPP拥有疏水性氨基酸,疏水性氨基酸在维持低电荷和帮助细胞摄取多肽等方面起着重要的作用。疏水的CPP包含一些信号序列,这些序列来自于卡波成纤维细胞生长因子(K-FGF)]和成纤维细胞生长因子-12(FGF-12)。

3.两性CPP
最后一类含极性和非极性氨基酸区域的双亲肽,包括多抗原肽(MAP),整合素受体靶向肽Arg-Gly-Asp(RGD)[16]和单纯疱疹病毒蛋白VP22。这些肽都表现出能够在细胞间转运的特性,并且他们主要聚集在细胞核中。蛋白质转导领域的天然蛋白的筛选也在进行中。
                                    部分欧米意合成穿膜肽

CPP

Aminoacidsequence

Polyariginines

RRRRRRRRR(R9)

Penetratin(Antennapedia)

RQIKIWFQNRRMKWKK

Pep-1

KETWWETWWTEWSQPKKKRKV

Tat49-57

RKKRRQRRR

CPP的改造与完善
CPP是目前可以提供细胞内药物递送的有效手段,然而它们不具有很强的细胞类型特异性。考虑到CPP摄取的机制涉及CPP与膜脂质的强结合,大多数CPP将被各种细胞内化。

CPP与归巢肽的缀合是一种增强CPP特异性递送药物至患病组织和细胞的策略。这种方法将CPP的细胞穿透能力与归巢肽的能力相结合,以识别特定的细胞类型。归巢结构域与CPP缀合后,基于CPP的药物递送系统的特异性有所增加。

从改造CPP缀合物的角度来说,也可以设计缀合物,采用可切割接头的结构,如酸不稳定的腙键、还原-可切割的二硫键、可被蛋白酶破坏的肽键等影响运载物在肿瘤部位的释放。然而,这种修饰会导致运载物分子或CPP的结构发生些许变化,因此需要确认结构轻微改变不会显著改变这些分子的生物活性。

更多穿膜肽合成需求,请联系欧米意生物销售人员获取产品最新进展。
 

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